李因涛医生的科普号

大家好，我院目前有新药I期临床试验正在进行，主要适应人群是：实体瘤患者，如肺癌、胃肠道肿瘤，乳腺癌、泌尿系肿瘤、肉瘤等；标准治疗之后或无标准治疗的；ECOG评分0-1分。临床试验项目请查看，如果您感兴趣或咨询，请在线咨询我。山东省肿瘤医院呼吸内科李因涛

肿瘤患者术后根据病理结果，医生会告诉您目前的肿瘤分期，也叫TNM分期，分期分为I、II、III和IV期。经常有患者咨询，IB和IIA期肺癌术后需要化疗吗？根据美国NCCN指南治疗建议，IB期和IIA期的患者，分为手术切缘阴性和阳性两种处理方案，目前手术水平的提高，绝大多数切缘都是阴性，所以我们只探讨手术切缘阴性患者的治疗方案。根据是否有危险因素，分为两种治疗，如果有危险因素，建议给与术后化疗；如果没有危险因素，不需要化疗，随访观察就好了。危险因素有哪些呢？NCCN指南指出了6条危险因素：1) 低分化肿瘤（包括低分化的神经内分泌肿瘤，高分化的神经内分泌瘤除外）[poorly differentiated tumors, including lung neuroendocrine tumors, excluding well-differentiated neoroendocrine tumors]2）血管/淋巴管浸润 [vascular invasion]。其定义是：肿瘤细胞出现在血液或者淋巴管内，血液循环中有循环肿瘤细胞的出现。在病理报告中通常会说脉管内有或无癌栓。Vascular invasion, which is known as blood and/or lymph vessel invasion, is the presence of tumor cells within the lumen of blood and/or lymph vessel, producing circulating tumor cells.3）肺楔形切除手术 [wedge resection]4）肿瘤直径超过4cm [tumors＞4cm]5）侵犯脏层胸膜 [visceral pleural involement]，定义为肺肿瘤超过了胸膜的弹力纤维层 (It is defined as tumor extension beyond the elastic layer of the visceral pleura)，分为三级，分别是PL0级，肿瘤有侵犯弹力纤维，PL0级不作为T分期的依据；PL1级，侵犯了脏层胸膜，PL2级，肿瘤侵犯到了脏层胸膜表面，到达胸膜腔，PL3级，肿瘤侵犯到壁层胸膜，PL3级属于T3。6）无法评估淋巴结状况（unknown lymph node status, Nx）。所以，根据以上分析，对于有以上高危因素的IB和IIA期肺癌术后患者，建议给予4个周期的化疗治疗。如果没有高危因素，不需要化疗，随访观察。

顺铂和卡铂是美国NCCN指南和中国CSCO指南治疗中的标准一线治疗方案，选择化疗方案，就离不开顺铂或者卡铂。我们一起来看看顺铂和卡铂的常见副作用及如何预防及处理。顺铂： 1）胃肠道反应，如恶心和呕吐，顺铂是强致吐药物，部分患者出现延迟性反应，就是在使用3-4天后恶心和呕吐最为明显，1周后逐渐减轻。因此，建议给予止吐药物和糖皮质激素可有效防治，尤其是阿瑞匹坦止吐药物，可以有效预防，建议使用顺铂患者服用阿瑞匹坦，效果很好。 2）肾毒性，主要是肾小管损伤。预防是给予液体水化，尤其是高氯化钠液体，让尿液中保持高氯化物浓度并给予利尿。 3）耳毒性：发生率很低，会引起听力逐渐损失，如果一旦听力有下降，需要停用顺铂。 4）骨髓抑制毒性：骨髓抑制毒性较轻，多次使用顺铂会出现贫血，主要是红细胞数目减少，促红素治疗有效。2.卡铂： 卡铂的副作用总体较顺铂轻，主要是骨髓抑制明显，尤其是血小板数目减少较严重，因此需要规律复查血常规，查看血小板数量。 胃肠道副反应，肾毒性和耳毒性相对较轻。 如果您有问题，可以咨询我。

晚期肺癌患者，病理诊断肺腺癌，医生会安排做基因检测，如果有EGFR基因突变，尤其是有敏感突变：19外显子 缺失突变和21 外显子L858R突变，根据美国NCCN指南和中国CSCO指南，需要用靶向药物治疗。目前针对EGFR基因突变的靶向药物有：1代靶向药物：进口：吉非替尼（易瑞沙）和厄洛替尼（特罗凯）；国产：伊瑞可（吉非替尼仿制药）；凯美纳（埃克替尼）。2代靶向药物：阿法替尼（吉泰瑞）。3代靶向药物：奥西替尼（泰瑞沙）。选择越多，困惑越多，纠结越多！我接触很多患者，都会问，一线治疗先吃一代还是三代呢？美国NCCN指南推荐：优先选择三代靶向药物奥西替尼（泰瑞沙）。我们一起看几个临床试验数据：2017年Flaura研究显示，晚期肺癌一线治疗，奥西替尼组疾病无进展期（PFS）是18.9个月，一代靶向药物易瑞沙和特罗凯组的PFS是10.2个月，奥西替尼显著延长了8.7个月。总体生存期OS能否获益，目前数据还未公布。AURA3研究：一代药物耐药后伴T790M突变，试验组服用奥西替尼，对照组用化疗药物（培美曲塞和铂类），中位PFS 奥西替尼组是10.1个月，化疗组4.4个月。备注：T790M突变的概率是60%，就是说一线服用一代靶向药物后有60%患者可以服用奥西替尼，因为奥西替尼是针对T790M突变设计的。IPASS等研究：一线使用一代靶向药物的中位PFS是8-10个月，简单说服用一代靶向药物8-10个月后疾病会有进展。另外，奥西替尼穿透血脑屏障的能力最强，可以有效治疗脑转移或脑膜转移；同时可以延长脑转移出现的时间。缺点：奥西替尼价格贵，一代靶向药物价格便宜。价格也是需要考虑的重要因素。总结：晚期肺癌脑转移，优先推荐三代奥西替尼。一代靶向药物可以选择，8-10个月耐药后只有60%患者有机会服用三代。诊断时就有脑转移的肺癌患者，一定推荐奥西替尼为一线治疗。

今天讲述晚期肺鳞癌的标准一线治疗，也就是美国和中国肺癌指南上的标准治疗方案。1. 什么是肺鳞癌？ 肺鳞癌是一种常见肺癌的肺癌类型，占到肺癌的30%。肺鳞癌起源于上皮细胞，经常位于大气道与气管的交界处，病灶常位于肺脏中心区域（腺癌多位于肺周边区域），症状主要和肿瘤的部位有关。吸烟是鳞癌最主要的病因。

肺鳞癌约占20-30%，在非小细胞肺癌中仅次于肺腺癌。分子靶向治疗在晚期肺腺癌的治疗取得了非常好的效果，如吉非替尼，厄洛替尼和奥西替尼等，但遗憾的是，分子靶向药物在晚期肺鳞癌中的治疗远不如肺腺癌，因此肺鳞癌的一线治疗仍然是含铂双药的化疗。但因为分子靶向药物是口服，副作用小，对部分患者如老年人来说是一个不错的选择。本文按照美国NCCN指南讲述下肺鳞癌的分子靶向治疗概况及获益。1. EGFR基因突变 肺鳞癌患者的EGFR基因突变率＜5%，但对于年轻、不吸烟的鳞癌患者应该接受基因检测。常见的突变敏感位点是：19外显子缺失突变和21外显子的L858R突变。靶向药物：1代：吉非替尼、厄洛替尼2代：阿法替尼3代：奥西替尼（优先推荐）重要说明：1）鳞癌和腺癌的客观缓解率分别为36%和69%，疾病无进展生存时间（PFS）分布为3.1个月和9.4个月，可以看到鳞癌患者靶向治疗PFS远不如腺癌治疗效果好，也不如化疗的PFS。2）临床试验表明，在二线肺鳞癌患者中吉非替尼对比化疗如多西他赛，吉非替尼组的总体生存时间OS并没有明显获益。因此，晚期肺鳞癌患者的一线治疗是含铂双药化疗，或者合并免疫治疗，靶向治疗不是肺鳞癌的一线治疗方案。2. ALK 基因重排ALK基因重排概率更低，对于年轻、不吸烟患者推荐检测。药物：克唑替尼和阿来替尼，优先推荐阿来替尼。其他基因如ROS1、NTRK重排发生概率更低，就不讲述了。李医生，既然肺鳞癌的分子靶向治疗不如化疗，那么哪些人群可以服用呢？我推荐：1）老年人，或者身体一般状况比较差的，不能耐受化疗。2）二线方案治疗以后。3）拒绝化疗的人群。总结: 肺鳞癌是常见的肺癌类型之一，含铂双药化疗仍然是一线标准治疗方案；推荐年轻、不吸烟的肺鳞癌患者进行EGFR及ALK基因检测，如果检测阳性，在二线治疗后，推荐服用分子靶向药物治疗。

1. 医生，您好，请问得了小细胞肺癌后可以手术治疗吗？答：可以。但需要严格把握手术指证，手术仅仅适用于局限期小细胞肺癌T1-T2N0M0的患者，暨I期和IIA期的早期患者。手术之前，需要经过系统的检查，如强化CT或者PETCT检查后提示无纵隔淋巴结转移；如果上述检查无法确定有无纵隔淋巴结转移，需要纵隔镜检查排除纵隔淋巴结转移或者隐匿性淋巴结转移。反过来说，如果考虑有纵隔淋巴结转移，不推荐手术。我们先看下美国NCCN指南推荐：

最近很多患者咨询我，医生，您好，得了小细胞肺癌后应该怎么治疗呢？回答问题之前，我先告诉你一个概念，就是分期。诊断小细胞肺癌后，需要先分期，小细胞肺癌分为局限期和广泛期，分期不同，治疗原则不同。再说下小细胞肺癌的特点：是肺癌中恶性程度最高的一种类型，进展快、转移早、容易复发等特点，约战肺癌病例的15%左右，吸烟是高危因素。以下我讲解的治疗原则基于美国NCCN指南最新版2020第三版和中国CSCO2019肺癌指南1.现在，我们一起看局限期小细胞肺癌的治疗原则。美国NCCN指南治疗原则：中国CSCO指南治疗原则：因此，我用一张表来概况局限期小细胞肺癌的治疗原则：

1.在回答问题之前，我先问大家一个问题，肺癌基因检测阴性的概念是什么？答：指EGFR、ALK、ROS1、BRAF基因没有突变，还有2018年11月26日美国FDA刚批准的NTRK基因没有突变。2.肺癌基因没有突变，建议服用靶向药物治疗吗？答：不推荐。2009年9月吴一龙教授和香港Tony Mork教授发表在新英格兰杂志上的IPASS研究指出，基因检测阴性，靶向药物治疗肺癌，其疾病无进展生存期（PFS）明显不如化疗。见下图图示：黑色曲线代表靶向药物（吉非替尼），灰色曲线代表化疗（紫杉醇+卡铂）；化疗的PFS明显比靶向治疗好。3. 接下来，我再问一个问题，既然没有基因突变，不推荐靶向药物治疗，那么如何选择治疗方案呢？答：推荐化疗或化疗联合免疫治疗。4. 化疗方案应该如何选择呢？此处，我们只讨论晚期肺腺癌，鳞癌在其他文章中单独讨论。（1）我们先看美国NCCN指南（2020.V3最新版）推荐治疗方案：治疗方案针对腺癌和大细胞癌（身体状况PS评分0-1分，暨身体状况较好）1）优先推荐方案：免疫联合化疗方案（以pembrolizumab (K药)或atezolizumab为主）：pembrolizumab (K药)+卡铂+培美曲塞（优先推荐）pembrolizumab (K药)+顺铂+培美曲塞（优先推荐）atezolizumab+卡铂+紫杉醇+贝伐珠单抗（I类推荐）atezolizumab+卡铂+白蛋白紫杉醇Nivolumab+Ipilimumab2）含铂化疗方案（有免疫治疗禁忌症）：贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇（I类推荐）贝伐珠单抗+卡铂+培美曲塞贝伐珠单抗+顺铂+培美曲塞白蛋白紫杉醇+卡铂（I类推荐）培美曲塞+顺铂或卡铂（I类推荐）多西他赛+顺铂或卡铂（I类推荐）吉西他滨+顺铂或卡铂（I类推荐）紫杉醇+顺铂或卡铂（I类推荐）吉西他滨+多西他赛（I类推荐）吉西他滨+长春瑞滨（I类推荐）（2）中国临床肿瘤学会（CSCO）指南推荐治疗方案：

1.定义：肺大细胞神经内分泌肿瘤（Large cell neuroendocrine carcinoma, 简称LCNEC）是一种起源于支气管K细胞的肺部神经内分泌肿瘤，K细胞通常位于呼吸道粘膜上皮，具有合成、储存和分泌肽类激素的功能。2. 特点：肺大细胞神经内分泌癌是肺原发恶性肿瘤的罕见类型，发病率占到肺癌发病率的2-3.5%。临床症状缺乏特异性，多为咳嗽、咳痰、咯血、胸痛等非特异性症状。老年男性多见，多数患者有大量吸烟史。由于症状不明显，发病隐匿，多数患者就诊时已为中晚期。LCNEC多数生长在肺周围，生长速度和转移速度都很快。在此，多说一句：对有大量吸烟史的老年男性，每年做一次胸部CT，是重要的预防肺癌的手段。2.诊断：1）病理诊断：主要依靠支气管镜或者CT引导下肺穿刺活检。在病理诊断中，依靠细胞学形态和免疫组化。因为发病率极低，建议找上级医院病理科会诊，避免误诊。2）建议行PD-L1染色，如果表达量高，建议尝试免疫治疗。3. 治疗：至今仍然缺乏有效统一的标准治疗方案，因为发病罕见，临床随机试验难以开展。LCNEC的临床特点和生物学特性和小细胞肺癌相似。目前多推荐标准小细胞肺癌的含铂化疗方案，但有效率及预后均不理想1）。（1）手术治疗：手术治疗是目前早期LCNEC患者的首选治疗方法。但即使TNM分期I期（早期）的患者也容易出现远处转移，因此术后辅助化疗非常有必要，化疗方案推荐：依托泊苷+顺铂（VP-16+CDDP）4-6个周期。（2）晚期大细胞神经内分泌肺癌的化疗方案应该如何选择，大细胞神经内分泌肺癌在分类上属于非小细胞肺癌，但在生物学特性上和小细胞肺癌类似，那么一线治疗我们应该如何选择，小细胞肺癌治疗方案还是非小细胞肺癌治疗方案呢？韩国学者Jong-Mu Sun研究表明：1）化疗以铂类为基础特别重要，以铂类为基础的反应率和没有使用铂类药物相比分别是60%和11%，首先推荐顺铂。2）一线化疗使用小细胞肺癌（SCLC）方案和非小细胞肺癌（NSCLC）方案相比，客观缓解率分别为73%和50%，中位无进展生存期（PFS）分别为6.1和4.9个月，总体生存期（OS）分别为16.5和9.2个月，小细胞肺癌方案治疗的总体生存期要延长7.3个月2）。因此，一线治疗选择小细胞肺癌方案要优于非小细胞肺癌的治疗方案。图注：横坐标是一线治疗的月份，A图纵坐标是无进展生存期PFS，B图纵坐标是总体生存期OS；虚线代表小细胞肺癌治疗方案，黑色实线代表非小细胞肺癌治疗方案。（3）推荐哪一种化疗方案？ 答：推荐依托泊苷或者伊立替康+顺铂。（4）新的治疗方法： Kenmotsu学者研究报道伊立替康+奈达铂（irinotecan+nedaplatin）化疗方案是安全有效的3）；Yoshida学者研究报道认为对于大细胞神经内分泌癌的二线治疗方案单用氨柔比星（amrubicin）是有效的，客观缓解率27.7% 4）。De Pas学者的一例病例报告，患者66岁女性晚期肺癌，EGFR基因 19缺失突变，疾病无进展期PFS超过6个月，对于有EGFR突变的大细胞神经内分泌癌，吉非替尼治疗的效果很不错，但EGFR基因突变率非常非常低5）。（5）需不需要做放疗？6）答：1）需要的患者：对于术后纵隔淋巴结阳性的患者或者不可切除的III期患者，推荐放疗和化疗相结合的治疗方案，放疗推荐在化疗2周期后介入。治疗方案同局限期小细胞肺癌。2）不需要的患者：晚期暨IV期患者，只推荐化疗方案。4. 肺大细胞神经内分泌癌的预后怎么样？答：预后较差，先前研究报道5年存活率在15-57%；TNM分期I期的术后患者5年生存率在27-67%。总结：如果您对以上讲解觉得复杂或者看不懂，您只需要看我的总结就好了。1. 早期患者选择手术治疗+术后化疗。2. 晚期患者一线治疗首先推荐依托泊苷+顺铂治疗4-6周期，II、III期不能手术的患者加入放疗；有远处转移的IV期患者不需要做放疗，只推荐化疗。参考文献：Iyoda A, Makino T, Koezuka S, Hata Y. Treatment options for patients with large cell neuroendocrine carcinoma of the lung. Gen Thorac Cardiovasc Surg. 2014 Jun;62(6):351-6Sun JM1, Ahn MJ, Park K. Chemotherapy for pulmonary large cell neuroendocrine carcinoma: similar to that for small cell lung cancer or non-small cell lung cancer? Lung Cancer. 2012 Aug;77(2):365-70.Kenmotsu Y1,Oshita F,Sugiura M,Murakami S,Kondo T,Saito H,Yamada K. Nedaplatin and irinotecan in patients with large-cell neuroendocrine carcinoma of the lung. Anticancer Res. 2012 Apr;32(4):1453-6Yoshida H, Sekine I, Tsuta K, Horinouchi H, Nokihara H, Ya- mamoto N, et al. Amrubicin monotherapy for patients with pre- viously treated advanced large-cell neuroendocrine carcinoma of the lung. Jpn J Clin Oncol. 2011;41:897–901De Pas TM, Giovannini M, Manzotti M, Trifiro` G, Toffalorio F, Catania C, et al. Large-cell neuroendocrine carcinoma of the lung harboring EGFR mutation and responding to gefitinib. J Clin Oncol. 2011;29:e819–22.Uptodate.备注：感谢您付费阅读。大家看完帖子后，欢迎大家点评或者说出您的观点，我们一起讨论，更好为您服务，谢谢。